Paraproteinämien: Diagnose

Paraproteinämien

(Multiples Myelom, Morbus Waldenström, Monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz)

Definition

Klonale Erkrankungen von immunglobulinsynthetisierenden Zellen werden entsprechend der REAL-Klassifikation zu den Lymphomen gezählt.
Zu den klassischen Paraproteinämien zählen das multiple Myelom und der Morbus Waldenström. Beim multiplen Myelom (Synonyme: Plasmozytom, Morbus Kahler) kommt es zu einer klonalen Proliferation von Plasmazellen, die einerseits zu einer Zerstörung des Knochens, andererseits aber auch zu einer Verdrängung der normalen Hämatopoese führen können. Die meisten Klone produzieren im Serum und/oder Urin nachweisbares monoklonales Immunglobulin der Klasse IgG, IgA oder IgD. Klonale Zellen eines lymphoplasmozytoiden Immunozytoms bilden am häufigsten IgM. Paraproteine können aber auch gelegentlich bei anderen Lymphomen auftreten. Schließlich zählt zu dieser Gruppe auch die monoklonale Gammopathie unklarer Signifikanz.

Struktur der Immunglobuline

Das Immunglobulinmolekül besteht aus zwei Anteilen, von denen jeder aus einer schweren und einer leichten Kette zusammengesetzt ist. Die schwere Kette (IgG, IgA, IgD, IgE oder IgM) charakterisiert die Immunglobulinuntergruppe. Paraproteine repräsentieren die monoklonale Proliferation immunglobulinbildender Zellen und zeigen in der Elektrophorese einen schmalbasigen Proteingradienten. Sie können aber auch entweder isolierten schweren Ketten (H-Ketten-Krankheit) oder isolierten leichten Ketten (Bence-Jones-Paraproteine) entsprechen.

Vorkommen und Inzidenz

Die Inzidenz steigt im Alter stark an. 75% der Patienten sind über 60 Jahre alt. Die Inzidenz beträgt etwa 2-3 Neuerkrankungen pro 100.000 /Jahr. Männer und Frauen erkranken etwa gleich häufig.

Symptome

• Schmerzen, verursacht durch Knochendestruktionen, die häufig die Wirbelsäule betreffen
• pathologische Frakturen, Zeichen der Anämie
• Infektanfälligkeit aufgrund des sekundären Immundefektes (Mangel an polyklonalen Immunglobulinen)
• Zeichen der Niereninsuffizienz, Hyperkalzämiesyndrom und Hyperviskositätssyndrom

Diagnostik

• Basisdiagnostik: Anamnese, klinische Untersuchung, Blutbild und Differenzialblutbild, Elektrolyte einschl. Serumkalzium, Kreatinin, Harnstoff und Kreatininclearence
• Weiters Gesamtprotein, Serumelektrophorese, quantitative Bestimmung der Immunglobuline im Serum, Immunfixationselektrophorese, Serum-ß-2 Mikroglobulin, CRP, qualitative und quantitative Bestimmung der Leichtkettenausscheidung (Bence-Jones-Protein) im Urin mittels Immunfixationselektrophorese
• Röntgenaufnahmen: Schädel, Schulter, Becken, gesamte Wirbelsäule und lange Röhrenknochen. Die Knochenszintigraphie ist beim multiplen Myelom der konventionellen Röntgendiagnostik unterlegen!
• Knochenmarkzytologie und/oder Histologie: Beckenkammpunktion zur Diagnosesicherung, zur Bestimmung von Infiltrationsgrad, Resthämatopoese und Plasmazellmorphologie
• Zusatzdiagnostik: Kernspintomographie oder Knochen-CT (Frühinfiltration der Wirbelsäule in der konventionellen Röntgenaufnahme nicht ausreichend beurteilbare osteolytische Bezirke), Bestimmung von Plasma- und Vollblutviskosität, Organbiopsien bei Amyloidoseverdacht

Major-Kriterien

• Plasmozytose im Gewebe
• Knochenmarksplasmozytose >30 %
• Monoklonales IgG >35 g/l bzw. IgA >20 g/l
• Bence-Jones-Proteinurie >1 g/24 h

Minor-Kriterien

Knochenmarksplasmozytose 10-30 %
Monoklonales IgG >35 g/l bzw. IgA >20 g/l
Osteolysen
sekundärer Immunglobulinmangel

Die Diagnose eines multiplen Myeloms gilt als gesichert, wenn mindestens 1 Major- und 1 Minor-Kriterium zutreffen (Durie 1986). Obligate Minor-Kriterien sind einerseits die Knochenmarksplasmozytose oder der Paraproteinnachweis im Serum.

Wichtigste Differenzialdiagnosen

• Monoklonale Gammopathie unbestimmter Signifikanz (MGUS, benigne monoklonale Gammopathie, andere paraproteinbildende Lymphome (z. B. Morbus Waldenström),
• andere Tumoren mit Osteolysen.

Kriterien für die Diagnose einer MGUS 

• Monoklonale Gammopathie IgG <35 g/l bzw. IgA <20 g/l bzw. Bence-Jones-Proteinurie <1 g/24 Stunden
• Knochenmarksplasmozytose <10 %
• keine Osteolysen
• keine Symptome
• keine Anämie, Niereninsuffizienz oder Hyperkalzämie 

Kriterien für die Diagnose eines smoldering multiplen Myeloms (SMM) 

• Monoklonale Gammopathie IgG >35 g/l bzw. IgA >20 g/l bzw. Bence-Jones-Proteinurie >1 g/24 Stunden
• Knochenmarksplasmozytose zwischen 10 und 20 %
• Keine Osteolysen
• Keine Anämie, Niereninsuffizienz oder Hyperkalzämie 

Kriterien für die Diagnose eines immanenten multiplen Myeloms (IMM) 

• Monoklonale Gammopathie IgG <70 g/l bzw. IgA <50 g/l bzw. Bence-Jones-Proteinurie <10 g/24 Stunden
• Knochenmarksplasmozytose zwischen 20 und 30 %
• Zwei oder drei kleine Osteolysen, keine Kompressionsfraktur
• keine Hyperkalzämie
• milde Anämie
• keine Symptome

Stadieneinteilung

Die Stadieneinteilung des multiplen Myeloms nach Durie und Salmon hat prognostische Bedeutung. Sie gründet sich auf Berechnungen der Tumorzellmasse zum Zeitpunkt der Diagnose und kann deshalb nur vor Beginn der ersten Chemotherapie angewendet werden.

Verlauf und Prognose

Ohne Therapie beträgt die mittlere Lebenserwartung vom Auftreten der ersten Krankheitssymptome an gerechnet durchschnittlich 18 Monate. Durch Zytostatika kann die Lebenserwartung allerdings bei vielen Patienten verlängert werden. Entsprechend der Verdopplungszeit der Plasmazelle ist der Verlauf sehr unterschiedlich und kann bis zu 10 Jahre betragen. Die beste Prognose haben Patienten, die bei Diagnosestellung keine Allgemeinsymptome erkennen lassen. Prognostisch ungünstig sind schwere Anämie, Hyperkalzämie, Niereninsuffizienz, hoher Paraproteinspiegel, Fieberschübe unklarer Genese, Gewichtsreduktion, Bence-Jones-Paraproteinämie und IgD Plasmozytom. Das IgA Plasmozytom hat eine schlechtere Prognose als das IgG Plasmozytom. Patienten mit MGUS sollten in jährlichen Abständen kontrolliert werden, da solche Patienten ein erhöhtes Risiko für die Entwicklung eines multiplen Myeloms aufweisen.

DRUCKEN SENDEN PDF EMPFEHLEN